沈阳药科大学学报 2000年第1期第17卷 综　述

作者：李霞　于庆海

单位：李霞（沈阳药科大学中药系，沈阳　110015）; 于庆海（沈阳药科大学中药系，沈阳　110015）

关键词：大蒜；动脉粥样硬化；血小板；胆固醇

摘　要：大蒜含有丰富的营养物质及各种有效成分，具有多种药理作用，有广泛应用领域.本文概述了大蒜抗动脉粥样硬化(atherosclerosis)作用及其机制的研究进展.

　　分类号：R969

The Progress in the Study on the Effect of Garlic on Antiatherosclerosis

Li Xia，Yu Qinghai（Department of Traditional Chinese Medicines,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015）

Abstract：Garlic,which is rich in nutriment and many kinds of effective components,has several pharmacological functions and is useful in wide fields.The progress in this study on the effect of garlic on antiatherosclerosis and its mechanisms are briefly reviewed in this article.

　　Key words：garlic;atherosclerosis;blood platelet；cholecalciferol▲

　　大蒜为百合科葱属植物蒜(Allium sativum L.)鳞茎.大蒜主要有效成分是脂溶性成分，即大蒜精油.其化学成分主要为含硫化学物(二烯丙基化三硫，化二硫，甲基烯丙基化二硫等)，氨基酸类(如蒜氨酸)，多肽类，苷类，酶类(如蒜酶)，糖，维生素及酶抑制剂(如AS-I)等^〔1〕.

1　动脉粥样硬化的形成

　　动脉粥样硬化(AS)是许多心脑血管疾病的病理基础，发病率及死亡率极高.其主要表现为动脉内膜形成纤维性(纤维脂性，动脉粥样)斑块.AS的发病原因很多，病程复杂.其形成原因主要是由于血小板凝集，血脂代谢异常，动脉壁受损等.血小板功能与AS病变有密切关系，AS病变患者多存在血小板功能亢进现象；血浆脂质超出正常范围称为高脂血症或高脂蛋白血症，是体内脂质代谢障碍的表现，为动脉弱样病变的重要原因之一；动脉壁损伤反应学说在AS发病机理中也颇受重视，动脉内膜损伤和通透性增加也可促使AS病变.与AS发生相关的主要危险因素有：年龄，性别，遗传，高血脂症，高血压，吸烟，糖尿病及肥胖等^〔2〕.

　　当前人们普遍认为^〔3〕，在AS的形成过程中，5种物质起主要作用：动脉平滑肌细胞，内皮细胞，血小板，脂蛋白和单核或巨噬细胞.平滑肌细胞可摄取和降解低密度脂蛋白(LDL)并可合成胆固醇使血管中脂质含量增加.内皮细胞层结构和功能的完整对维持血管系统的结构和功能是必需的.血小板可在内皮损伤部位粘附，聚集，并受凝血酶等物质刺激时互相粘附并促进血栓素A₂(TXA₂)的合成与释放.TXA₂可使血管收缩并促进血小板凝集.胆固醇，LDL在动脉粥样斑块中的聚集是AS的特征.单核细胞是巨噬细胞的来源.巨噬细胞形成的前列腺素，TXA₂，白三烯和血小板活化因子(PAF)等物质具有促进血细胞崩解，血小板吸附到内皮及使动脉收缩等作用.

2　大蒜抗动脉粥样硬化作用及其机制

2.1　抗血小板聚集作用及其机制

　　血小板聚集功能与动脉粥样硬化的形成有密切的关系.药理实验表明^〔4，5〕，大蒜素具有明显的抗血小板凝集作用，大蒜提取物能抑制多种化学物质诱导的血小板聚集，其抑制作用呈剂量依赖性.在高脂血症和动脉弱样硬化模型中，大蒜精油能明显降低凝血因子的活性^〔6〕.张胜乐等^〔7〕用实验性高胆固醇血症模型观察合成大蒜素对血小板聚集率，血小板内cAMP和cGMP等指标的动态变化，结果表明大蒜具有明显的抑制血小板聚集作用，这种作用是通过提高血小板内cAMP这一重要环节而实现的而与cGMP无关.1981年Ariga对大蒜不同成分抗血小板聚集作用进行了研究.从大蒜油中分离出丙二烯一硫化合物，丙二烯二硫化合物，甲烯丙基三硫化物(MATS)，二烯丙基三硫化物(DATS)，均有抗血小板凝集作用，其中以MATS最强，DATS次之，在人血小板血浆中，当浓度小于10 μm时也有作用，尤其对ADP，肾上腺素诱导的血小板聚集具有较强的抑制作用^〔8〕.另有文献报道^〔9〕蒜辣素对血小板的抑制作用只是在连续输入时才有效，一旦停止输入，抑制作用很快消失.

　　血小板能产生和释放血栓素，血管内皮细胞能产生和释放前列腺素，前者促进血小板聚集和收缩血管，后者能抑制血小板聚集和扩张血管，正常情况下，两者呈对立平衡.当血小板功能亢进时，易导致AS.大蒜的抗血小板凝集的机制一般认为：a.抑制血小板对外源性花生四烯酸(AA)的代谢，升高血小板cAMP的水平，血小板内cAMP可促进血小板胞浆内Ca⁺⁺进入致密微管系统和细胞外，减少Ca⁺⁺对收缩蛋白的激活作用，抑制磷脂酶A₂的活化，从而抑制血小板聚集.b.抑制内源性AA生成血栓素B₂(TXB₂）的代谢.c.改变血小板膜的理化性质从而影响血小板的摄取和释放功能以及抑制血小板膜上纤维蛋白原受体.d.增强纤维蛋白酶活性，防止纤维蛋白溶解系统活性的降低，降低血浆粘度^{〔10，11〕}.

　　因此，大蒜及其提取可通过作用于血小板粘附、聚集和纤溶过程中多个环节则发挥其抗血小板聚集的良好作用.

　　2.2　降脂作用及其机制

　　高血脂症与AS的发生密切相关，高胆固醇，高LDL，高甘油三酯，低HDL是AS的主要原因.大蒜及其制剂对血脂代谢的影响展示了其防治AS的作用.

　　印度学者Bordia等^{〔12，13〕}早在20世纪70年代就发现大蒜对营养性高血脂症和血液凝固有非常明显的保护作用.他们首先发现大蒜油能够明显阻止高胆固醇饲料所致的家兔高脂血症，明显降低血清胆固醇，血浆纤维蛋白原的升高，明显降低低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的含量，提高高密度脂蛋白含量，阻止β-脂蛋白上升和α-脂蛋白降低，从而维持β/α值于正常水平，其作用明显优于安妥明组.Khalid等^〔14〕以饲胆固醇鸡为模型观察大蒜对外源性高胆固醇症的保护作用，结果血浆总胆固醇和LDL显著下降.Bashandy^〔15〕报道了大蒜调节人脂质代谢的作用，结果显示大蒜组胆固醇、甘油三酯、LDL、血糖均显著降低.另有文献报道^〔16〕大蒜的外皮可降低小鼠血浆及组织总胆固醇，油脂水平，并提示大蒜的表皮纤维起主要作用.国内学者许家荣^〔17〕等应用合成大蒜素对43例脑梗塞及动脉硬化等病人进行临床治疗观察血脂水平，发现血清甘油三酯水平明显下降(P＜0.05)血清胆固醇β-脂蛋白水平变化不明显(P＜0.25).还有学者^〔18〕发现新鲜大蒜具有延缓脂肪肝发生的作用.喂高脂肪饲料的同时给予大蒜，有显著阻止肝中胆固醇和脂肪升高作用.在群体抽样调查研究中.李会庆^〔19〕等在产蒜区和非产蒜区调查了781例40～69岁居民，以血压和血清总胆固醇为指标，分析与大蒜摄入量的关系，结果表明，产蒜区居民收缩压和胆固醇水平低于非产蒜区，大蒜摄入量与收缩压及胆固醇水平呈负相关，提示大蒜是食物，在低脂膳食的地区作为一种群体预防措施可能有重要价值.李智军^〔20〕曾以大蒜，山渣为主药制成降脂合剂，临床研究表明，血中胆固醇和β-酶蛋白均明显降低(P＜0.01)，血中甘油三酯下降明显(P＜0.05).黄霞^〔21〕以大蒜为主要成分制成复方大蒜油胶囊，可调节脂质代谢并提出该药低、中剂量组作用优于高剂量组而且推测原因可能由于药本身双向调节作用及大蒜油中的硫化物对胃肠道有一定的刺激作用，影响药物吸收.

　　对于大蒜降脂的机制一般以为其机制是与减少内源性CH合成有关，Qurehi等^〔22〕通过实验认为，大蒜提取物可抑制CH合成的两关键酶：7α-羟化酶和HMG-COA还原酶，对总胆固醇和LDL有非常显著的降低趋势.1978年Jain等^〔23〕的动物实验显示，服大蒜后的动物类胆汁盐排出减少，可能与内源性胆固醇合成减少有关.Chang等^〔24〕用¹⁴C标记的醋酸盐喂养小鼠或用¹⁴C标记的蔗糖给小鼠腹腔注射，发现大蒜可明显减少肝中脂质的生物合成，同时影响其肝中糖元的合成，减少血糖水平并增加血浆胰岛素水平，用家兔实验也得到相同结果.Adoga等^〔25〕明确指出，大蒜油(二丙烯基二硫化物)降血脂机制可能是大蒜油的有效成分可与含(-SH)的酶和底物发生置换反应，抑制了含有硫基基团的酶或底物的活性，他们给110～150 g的雄性大鼠高葡萄糖和乙醇饮食，造成谷胱甘肽还原酶升高，大蒜油增加脂酶的活性，加速了甘油三酯的水解，干扰脂质的合成.国内有学者报道^〔18，8〕大蒜降脂作用机理可能由于大蒜增加了类固醇和酸酮醇的排泄，减少胆固醇和脂肪酸合成的结果；大蒜可与氧化型谷胱甘肽(G-SS-G)反应引起GSH生成受阻(G-SS-G+NADPH+H⁺2GSH+NADP⁺)，GSH的不足又进一步影响肝脏胰岛素的代谢，间接影响脂类的代谢.

　　2.3　动脉壁的保护作用

　　大蒜保护动脉壁的作用主要是通过减少动脉壁胆固醇，清除自由基等作用，减轻其对血管的损伤.实验结果表明^{〔26，27〕}，大蒜有明显的抗脂质过氧化作用，能够有效清除超氧阴离子和羟自由基，可使LPO水平降低.LPO作用的减弱可有效地减轻其对血管内皮和平滑肌细胞的损伤，减少了血小板在损伤部位的粘附，聚集，从而减缓了AS病变的发展.Block等从大蒜提取物及衍生物进行抗血小板聚集性研究中筛选出一种称(E,Z)-ajoene阿霍酸烯的硫化物，是蒜氨酸的第二次降解产物，是在大蒜内由蒜辣素自身合成的，具有广泛的生理活性，其顺式结构比反式更有活性，可抑制各种诱导物包括钙离子，载体A₂₃₁₈₇引起的血小板聚集，抑制纤维蛋白原的粘附，对预防急性血管壁损伤的血栓有益^〔8〕.

　　2.4　钙拮抗作用

　　研究发现^〔28〕，大蒜新素(硫代蒜素)可抑制氯化钙和去甲肾上腺素诱导大鼠主动脉条收缩，使剂量-反应曲线右移，最大效应降低，认为其作用性质类似维拉帕米.但其pD^′₂值不同，维拉帕米对氯化钙所致CaCl₂的量效曲线的pD′₂值比对去甲肾上腺素的pD′₂值大138倍，这是典型的钙通道阻滞剂的表现，而大蒜新素二pD′₂值只相差2.4倍.再者，大蒜新素对A₂₃₁₈₇引起的血小板聚集有拮抗作用，此作用与钙通道无关，其作用位点则属未知.总之，可以将之称为“钙拮抗剂”，但它与维拉帕米是不同的.

　　2.5　大蒜的抗动脉粥样硬化作用与一氧化氮机理

　　一氧化氮(NO)为广泛存在于机体多种组织的NO合成酶(NOS)催化的L-精氨酸(L-arg)和分子氧进行反应而产生的小分子自由基气体.血小板(PLT)，内皮细胞(EC)，血管平滑肌细胞(VSMC)均可产生NO.有证据表明^〔29〕，NO可通过多种途径抗动脉粥样硬化作用，NO通过调节PLT-内皮间反应维持内皮的完整性.EC产生的NO扩散入管腔并作用于PLT，通过cGMP依赖性机理，抑制PLT聚集并使已聚集的PLT解聚，PLT本身也含NOS并在必要时合成NO.NO还可通过cGMP依赖性和GAPD抑制血管损伤后新内膜的形成，抑制VSMC的增殖.大蒜的抗AS作用与NO有关，伦敦的Das小组^〔30〕研究了大蒜对NOS的作用.他们用大蒜的水和乙醇提取物进行实验表明，两种提取物均显著抑制ADP和肾上腺素引起的PLT聚集，并体外激活PLT内NOS活性，同时胎盘绒毛组织匀浆中NOS活性和亚硝酸盐水平升高.实验者认为，钙依赖性NOS的活化及其后的NO诱导可能是迄今揭示的最新机理，并有待于进一步探讨.

　　综上所述，从动物到临床研究以及流行病学的调查，其结果均显示大蒜及其提取物，制剂具有明显的抗AS作用，广泛应用于治疗高血脂症，脑梗塞，冠心病等疾病，并将在更多的心脑血管疾病中应用，具有广阔的应用前景.但在揭示其抗AS机制的生化学方面有待于进一步的研究.

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